Uno dei miei più temibili incubi estivi è sempre stato quello di ammalarmi e avere la febbre quando fuori fa caldo. È quindi per esorcizzare questa paura che vi scriverò, in questo clima difficile da sopportare, di come funziona questa ingegnosa, anche se fastidiosa, risposta fisiologica.

Per prima cosa, bisogna spendere qualche parola sulla regolazione della temperatura corporea, funzione che distingue gli animali omeotermi, come i mammiferi e gli uccelli, nei quali la temperatura corporea rimane grossomodo costante pur al variare delle condizioni esterne, dagli animali poichilotermi, come i rettili, che invece sono sensibili ai cambiamenti della temperatura esterna. Il vantaggio, in termini evolutivi, è evidente: nuovi ambienti possono essere colonizzati e la costanza della temperatura garantisce che i processi metabolici – i quali, ricordo, sono basati essenzialmente su reazioni catalizzate da enzimi, che funzionano al meglio nell’intervallo termico fisiologico – continuino a svolgersi. E così, mentre un coccodrillo al freddo rimane paralizzato, una volpe delle nevi può correre fra i ghiacci dell’Artico, incurante del gelo.

In un animale omeotermo, come l’uomo, il calore prodotto dall’organismo è bilanciato dal calore dissipato nell’ambiente. L’equazione di bilancio termico esprime questo concetto: la differenza fra il calore prodotto dall’organismo e il calore dissipato dall’organismo nell’ambiente può assumere un valore positivo, negativo o nullo e si chiama tasso di accumulo termico. In condizioni standard, questo tasso è nullo, mentre quando sarà positivo la temperatura corporea aumenterà, viceversa se negativo. Il corpo umano può cedere calore all’ambiente per irraggiamento, conduzione (ad esempio, contatto con una superficie più fredda), convezione e attraverso l’evaporazione dell’acqua contenuta nel sudore. La sudorazione è infatti un fenomeno costante – la cosiddetta perspiratio insensibilis –, e diventa visibile solo quando il corpo ha necessità di disperdere grandi quantità di calore. Viceversa, il corpo umano viene riscaldato in massima parte dalle reazioni metaboliche e in quota minore attraverso l’irraggiamento solare, la conduzione (per esempio, un bagno caldo), la convezione (ancora più rara). Di queste fonti esterne di calore, sicuramente la radiazione solare rappresenta quella principale, che può condurre anche a stati patologici, come il colpo di calore.

[1]I termini dell’equazione di bilancio termico sono: M metabolismo, W lavoro compiuto dall’organismo sull’ambiente, R calore dissipato per irraggiamento, C calore dissipato per convezione, E calore dissipato per evaporazione, S tasso di accumulo termico.

Il controllo della temperatura è effettuato da un sistema integrato che comprende sensori periferici e centrali, un centro nervoso di elaborazione e diversi effettori.[1] I sensori (termocettori) sono di due tipi e si trovano sia nella cute (periferici) sia in alcune aree all’interno del sistema nervoso (centrali); questi sensori sono terminazioni di neuroni capaci di variare la loro frequenza di scarica in relazione alla temperatura. In particolare, i sensori periferici vengono distinti in sensori del caldo e sensori del freddo: i sensori del caldo hanno la massima frequenza di impulsi nell’intervallo compreso fra i 44°C e i 46°C, mentre i sensori del freddo rispondono ad un più ampio intervallo di temperature e si attivano maggiormente a 24-28°C. Le terminazioni poste sulla cute producono informazioni sulla temperatura dell’ambiente, che viene confrontata con la temperatura centrale (core temperature) fornita dai recettori posti nel midollo spinale, nei muscoli, nei vasi sanguigni e nell’encefalo, specialmente nell’area preottica e nell’ipotalamo anteriore. È sempre nell’ipotalamo che avviene la magia: alcuni gruppi di neuroni confrontano la temperatura centrale con un set point fisso, determinato da fattori evolutivi, genetici e, in minor misura, ambientali. L’informazione periferica viene integrata variando la sensibilità dei neuroni ipotalamici alla temperatura centrale, in modo che la risposta sia commisurata alla temperatura dell’ambiente.

Questo processo può assomigliare a quello che si osserva in un normale termostato della caldaia, ma con l’importante differenza che il termostato può agire soltanto a posteriori, ossia quando la temperatura centrale è cambiata rispetto al set point, mentre il sistema di termoregolazione può agire anche anticipando la variazione di temperatura centrale, grazie alla presenza dei termocettori periferici. La risposta viene quindi organizzata dall’ipotalamo e si esplicita nelle variazioni del calibro dei vasi sanguigni cutanei – la cute funziona da “radiatore” –, nel meccanismo del brivido, nella modulazione della sudorazione, ma anche nell’attivazione del grasso bruno (un tipo particolare di tessuto adiposo capace di consumare gli acidi grassi producendo calore) e nell’elaborazione di comportamenti complessi, come tuffarsi in acqua o andare sotto le coperte. Per non incorrere nel rischio di diventare prolisso, eviterò di decantare ulteriormente le doti dell’ipotalamo e rimando alla bibliografia, per i più curiosi.

Qualcuno si chiederà perché esista la febbre, data la presenza di un sistema di termoregolazione così elaborato. La febbre fa parte di una serie di alterazioni fisiologiche che si realizzano durante quella risposta che in letteratura viene chiamata sickness response e che noi possiamo riconoscere sotto la vaga etichetta di “malessere”. Questa risposta comprende fenomeni locali, che avvengono in prossimità del sito in cui si è realizzato un danno (infezione, trauma, lesione vascolare, ecc.), e fenomeni sistemici, che interessano tutto l’organismo. Fra gli uni si possono contare i quattro termini dell’infiammazione, rubortumorvalordolor (rossore, gonfiore, calore, dolore), mediati dalla vasodilatazione localizzata e dall’attivazione delle terminazioni nervose dolorifiche; fra gli altri si ricordano invece la febbre, l’astenia, il calo delle facoltà cognitive, dell’appetito e del desiderio di socializzazione.

Pertanto, il malessere è una risposta complessa ed articolata, che non solo permette un più rapido percorso di guarigione, ma previene anche un possibile contagio della comunità in cui vive l’individuo: è un insieme di fenomeni concertati dal sistema immunitario e dal sistema nervoso, una fitta rete di comunicazione che coinvolge diversi organi e sistemi. Importantissimi messaggeri in questa risposta sono le citochine: queste sono molecole complesse, di grandi dimensioni, che fungono da segnalatori pleiotropi (ossia, con diverso bersaglio), per cellule del sistema immunitario, del fegato, del cervello, ecc. Alcune di esse favoriscono la risposta immunitaria, altre la sopprimono, altre ancora la indirizzano: per ogni risposta del sistema immunitario viene prodotto un determinato cocktail di citochine, principalmente da parte di macrofagi, linfociti e cellule endoteliali dei vasi. In pratica, non appena l’organismo trova una minaccia al suo interno, libera queste molecole. Ancora però non ho dato risposta alla domanda “Perché c’è la febbre?”: pazientate ancora per poco, dato che, nella scienza, prima del “perché” deve sempre venire il “come”.

Abbiamo detto che l’ipotalamo funziona come un termostato, impostato su una certa temperatura: con la febbre questa temperatura viene innalzata, viene cambiato il set point; l’ipotalamo percepisce quindi che la temperatura centrale è più bassa di quanto dovrebbe essere e attiva tutti quei meccanismi citati prima. Il cambiamento del set point avviene ad opera di alcune molecole-segnale, in particolare la prostaglandina E2 (PGE2) prodotta dalle cellule dei capillari. La produzione di questo mediatore è favorita dai cosiddetti “pirogeni”, che comprendono diverse citochine (IL-1β, IL-6, TNF-α) e molecole estranee (in particolare il lipopolisaccaride, costituente della parete dei batteri Gram-), mentre la sua produzione è contrastata  da altre molecole dette “criogeni”.[2] La febbre quindi è sostanzialmente una questione di testa: viene creata dall’ipotalamo in risposta a segnali di pericolo provenienti dal corpo.

Dopo aver visto il “come”, possiamo ipotizzare il “perché”. Numerose ricerche hanno confermato il ruolo difensivo della sickness response e della febbre. Con l’aumentare della temperatura, viene favorita l’attivazione dei globuli bianchi e al contempo viene inibita la replicazione dei batteri; la riduzione dell’appetito provoca il calo del glucosio nel sangue, principale fonte di sostentamento dei batteri, mentre la sonnolenza e l’astenia favoriscono il risparmio energetico. Pertanto, non sorprende che alcuni autori abbiano recentemente pubblicato i risultati di una ricerca che mostra come un’adeguata reazione febbrile sia da preferirsi rispetto alla sua repressione con antipiretici, soprattutto nei casi di febbre influenzale. Considerazioni diverse devono invece valere per neonati, bambini e donne gravide, che meritano invece un più attento monitoraggio della febbre ed eventualmente un intervento per la riduzione della temperatura.

Così finisce questo rapidissimo viaggio alla scoperta della termoregolazione e della febbre: tanto ancora rimane da dire, a partire dal ruolo diagnostico della febbre (alcuni tipi di febbre permettono di fare diagnosi, tanto sono caratteristici), ma anche sulle febbri di origine ignota, le insidiose FUO,  sul delirium febbrile e su strane malattie che coinvolgono i sistemi di termoregolazione. Per ora ci basti sapere che non bisogna spaventarsi quando scotta la fronte, ma mantenere la calma e, in alcuni casi, lasciar fare al nostro organismo. Milioni di anni di evoluzione possono contare più del paracetamolo.


[1] Di questo schema strutturale, che prevede appunto dei sensori, un “elaboratore” e degli effettori, ho già parlato nell’articolo precedente: è uno schema generale, che di volta in volta può essere adattato alla descrizione di questa o quella funzione corporea. Ovviamente, le cellule, i tessuti e gli organi che fungono da sensori, elaboratori ed effettori variano di volta in volta.

[2] Purtroppo, come spesso accade in fisiologia, le cose non sono così semplici: l’elevazione della temperatura presenta diverse fasi e si presume che le citochine intervengano in realtà soltanto in un secondo momento, mentre la prima reazione ipotalamica è causata dalla PDGE2 prodotta nel luogo del danno, che diffonde in circolo e arriva al cervello. Il passaggio stesso di queste molecole dal sangue al tessuto cerebrale ipotalamico è problematico: si suppone che sia mediato da specifici trasportatori o che si venga a creare una cascata di mediatori. Il cervello è infatti isolato dal sangue ad opera di una barriera, che lascia passare pochissime sostanze. Una delle rare zone “nude” è l’organum vascolosum laminae terminalis, che si trova proprio vicino all’ipotalamo.


Bibliografia

J. Stitt, “Regulation of body temperature,” in W.F. Boron, E.L. Boulpaep, Medical physiology, 2012²

C.B. Saper, A.J. Romanovsky, T.E. Scammel, “Neural circuitry engaged by prostaglandins during the sickness syndrome,” Nature Neuroscience, 15, 8, pp. 1088-1095 (2012)

D.C.-H. Poon, Y.-S. Ho, K. Chiu, R.C.-C. Chang, “Cytokines: how important are they in mediating sickness?,” Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 37 (2013) pp. 1-10

L.M. Harden, S. Kent, Q.J. Pittman, J. Roth, “Fever and sickness behavior: friend or foe?”, Brain, Behavior, and Immunity (2015)


L’immagine di copertina è tratta dal film La spada nella roccia di Walt Disney (1963). Nella scena, Maga Magò soffre della rarissima Malaclipterosperosis; degli effetti benefici dei “salubri raggi solari” si parlerà un’altra volta. 

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