Quando si gioca al gioco dell’oca, ognuno accetta le regole che vengono definite all’inizio della partita. Se a metà della partita, avendo ottenuto un 3, lo spacciassi per un 5 citando magari una regola inventata da me al momento, gli altri al tavolo inizierebbero a ridere di me e a non considerare i miei vaneggiamenti. Con le dovute differenze, anche nel mondo della scienza si ragiona secondo simili schemi. Perché sia riconosciuto come scientificamente valido e non come una affermazione campata in aria, uno studio deve seguire certi criteri, sottoporsi al peer-reviewing, risultare quanto più possibile replicabile (come è stato ben scritto qui). Questo sistema non preserva da errori, furbizie o equivoci, ma permette di riconoscerli qualora si presentino e soprattutto di rileggere le conclusioni tratte nel passato alla luce di nuove osservazioni sperimentali.

È inutile sottolineare che nell’ambito della scienza medica il costo connesso ad una conclusione errata può essere altissimo: per questo gli epidemiologi, che si occupano di stimare attraverso metodi statistici la frequenza di una malattia in una specifica popolazione, andando coi piedi di piombo fanno riferimento ai determinanti (e quasi mai alle cause) di una condizione di salute, ovvero quei fattori la cui alterazione è in qualche modo associata ad una variazione nella frequenza di osservazione della malattia nella popolazione. Tali fattori possono ridurre o accrescere questa frequenza in popolazione: nel primo caso si parla di fattori protettivi, nel secondo di fattori di rischio. L’associazione è un passaggio necessario per investigare eventuali relazioni di causalità: se A causa B, si noterà quantomeno che una variazione in A è associata ad una variazione in B.

L’identificazione dei fattori epidemiologici passa per il disegno di uno studio clinico, la raccolta e l’analisi di dati riguardanti il fenomeno. Le varie tipologie di studi clinici possono essere ordinate in base alla qualità della prova scientifica che forniscono: questa classifica, nota come “gerarchia delle evidenze scientifiche”, è uno dei capisaldi dell’approccio EBM (evidence-based medicine, ovvero medicina basata sull’evidenza). La piramide illustrata qui non va intesa come un ordinamento in senso stretto: in realtà il tipo di studio concorre, insieme al numero di soggetti coinvolti, alle caratteristiche della malattia in esame e alla definizione di domande di ricerca puntuali, alla valutazione della forza delle conclusioni tratte.

Figura 1. Gerarchia delle evidenze scientifiche
Figura 1. Gerarchia delle evidenze scientifiche (da eupati.eu)

Ai livelli inferiori si trovano i report descrittivi di casi clinici particolari e le opinioni di gruppi di esperti sulla circostanza di interesse. La parola chiave è “esperti”: già il loro parere, quando non adeguatamente supportato dai dati, è ritenuto poco probante; possiamo immaginarci la rilevanza scientifica dell’aneddotica del “mio cugino ha detto che…”. Un caso singolo non può essere generalizzato al livello di una intera popolazione: al più può mettere in evidenza nuove domande di ricerca.

La qualità dell’evidenza scientifica aumenta avendo a che fare con studi caso-controllo e studi di coorte. In questi studi clinici si considerano soggetti malati e non malati, che siano stati esposti oppure no ad un certo fattore determinante: la differenza sta nella direzione temporale dell’indagine. Per presentare un esempio, consideriamo l’annoso caso vaccini-autismo che a fasi alterne è stato ripreso nelle cronache giornalistiche e giudiziarie, sebbene non ci sia evidenza di una associazione statistica e rappresenti ad oggi uno tra i casi più famosi di frode scientifica. La questione fu sollevata nel 1998 da uno studio pubblicato sulla rivista specialistica Lancet dell’allora medico Andrew Wakefield, che segnalò (su un gruppo di soli 12 pazienti già autistici, senza confrontare gli effetti con soggetti non malati) una forma particolare di autismo che si evidenziava dopo l’assunzione del vaccino contro morbillo, parotite e rosolia. Tuttavia alcuni anni dopo, scoperti i conflitti di interessi, le assolute inadempienze dal punto di vista etico e procedurale e persino la manifesta manipolazione dei dati, la rivista ritirò ufficialmente lo studio e Wakefield fu radiato dall’ordine.

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Figura 2. Sinistra: disegno dello studio casi-controlli. Destra: disegno dello studio di coorte. [1]

Nel nostro esempio, uno studio caso-controllo che intenda indagare l’esistenza di una relazione tra vaccino e autismo deve prendere in considerazione due gruppi di soggetti, l’uno composto da pazienti autistici, l’altro “di controllo”, ovvero costituito da persone prive di questo disturbo. All’interno di ogni gruppo, si procede poi con il conto dei soggetti precedentemente esposti al fattore di interesse, in questo caso l’essersi sottoposto alla somministrazione del vaccino. Se la frequenza di somministrazione del vaccino risulta statisticamente uguale tra i due gruppi, allora si conclude che il vaccino non è associato alla comparsa dell’autismo. In questo tipo di studio per ogni gruppo si calcola l’odds, ovvero il rapporto tra il numero di esposti e il numero di non esposti; il rapporto tra odds nei casi e odds nei controlli restituisce l’odds ratio. Questa misura è immediatamente comprensibile: se questo rapporto risulta uguale a 1, questo vuol dire che l’odds nei casi è uguale all’odds nei controlli e quindi non c’è associazione tra fattore di interesse e malattia; se il rapporto è significativamente maggiore di 1 allora l’associazione diventa positiva e si è in presenza di un fattore di rischio; un odds ratio compreso tra 0 e 1 indica che il fattore protegge dall’insorgere della malattia.

In uno studio di coorte invece si definiscono i due gruppi in base all’esposizione al fattore (vaccinatinon vaccinati) e all’interno di ognuno si misura l’incidenza, entro un certo lasso di tempo predefinito, dell’autismo. Anche in questo caso, se la differenza tra questi valori è statisticamente non significativa l’autismo non dipenderà dalla somministrazione del vaccino. La misura di associazione utilizzata negli studi di coorte è il rischio relativo, definito come il rapporto tra frequenza di malati tra gli esposti e frequenza di malati tra i non esposti. L’interpretazione è analoga a quella dell’odds ratio: un rischio relativo unitario indica assenza di associazione, mentre se risulta superiore di 1 si ha un fattore di rischio.

La piramide dell’evidenza scientifica conduce poi agli studi clinici randomizzati, particolarmente utilizzati nell’ambito degli studi di efficacia sui farmaci. Ogni soggetto viene assegnato casualmente (ovvero all’oscuro sia del soggetto stesso, sia del medico coordinatore dello studio – in questo caso si parla di studio “doppio cieco”) al gruppo di trattamento (a cui viene somministrato il farmaco) oppure al gruppo di controllo (cui viene invece fornita una terapia priva di efficacia, il placebo). Se emerge una diminuzione significativa nel numero dei malati nel gruppo di trattamento rispetto al gruppo di controllo, allora il farmaco risulta efficace. I trial clinici randomizzati non sono adatti allo studio dell’associazione tra vaccino e autismo principalmente per questioni etiche: l’evidenza scientifica attuale ribadisce infatti che i vaccini proteggono da numerose altre malattie e non è opportuno lasciare alcuni pazienti a rischio privi di copertura.

Al vertice della piramide si trova la meta-analisi, un particolare tipo di analisi statistica basata sulla revisione sistematica della letteratura scientifica in merito al problema. La sistematicità risiede nella scelta degli studi precedenti da considerare, che è basata su criteri stringenti definiti dalla comunità scientifica. È un criterio talmente importante che le revisioni non sistematiche, soggette invece al rischio di distorsione indotta dall’autore (che potrebbe deliberatamente o involontariamente ignorare alcuni studi contrari alla tesi esposta) sono quasi sempre non tenuti in considerazione. Il grande vantaggio della meta-analisi è che permette di considerare evidenze tra loro anche discordanti, pesarle adeguatamente (è proprio il caso di dire che uno non vale uno in questo contesto) e tirare un bilancio.

Nella questione vaccini-autismo una importante meta-analisi risale al 2014 [2]: il numero di soggetti coinvolti tra tutti gli studi (più di 2 milioni) e il rispetto dei criteri di inclusione la rendono un’evidenza molto forte. Nel grafico sotto si riportano alcuni dei risultati.

Screenshot (17)
Figura 3. Risultati della meta-analisi in [1]

Concentrandosi sul forest plot, ovvero l’ultimo riquadro sulla destra, ogni studio è identificato da un quadratino più o meno grande e un segmento. Il quadratino indica l’odds ratio stimato: maggiore è la numerosità del campione nello studio, più grande sarà il quadratino. La linea rappresenta il cosiddetto intervallo di confidenza, una misura di incertezza (che deriva da un certo modello probabilistico ipotizzato a priori) rispetto al valore puntuale indicato nel quadratino. Se questa linea incrocia la linea verticale dell’1, allora lo studio indica che non vi è associazione tra somministrazione del vaccino e l’autismo. Infine, il diamante rosso indica la stima globale dell’odds ratio: da questo forest plot e dagli altri presentati nella meta-analisi emerge che i vaccini, i loro componenti (mercurio, thimerosal) e anche il vaccino trivalente non sono associati allo sviluppo di autismo o disordini dello spettro autistico.

La lista di studi che possono essere effettuati per indagare l’esistenza di una associazione tra un fattore di esposizione e una malattia è lunga e varia (e per la questione vaccini-autismo la lista è davvero estesa, come descritto in [3]). Tuttavia, se è vero che non c’è peggior sordo di chi non vuol sentire, all’opinione pubblica sta il compito di riconoscere e non tenere in conto l’atteggiamento acriticamente partigiano di chi parla senza avere né dati né conoscenza e rispetto delle regole del gioco che la comunità scientifica si è posta.


[1] Beaglehole, R., Bonita, R., Kjellström, T., & Aggazzotti, G. (2004). Epidemiologia di base. Editoriale Fernando Folini.

[2] Taylor, L. E., Swerdfeger, A. L., & Eslick, G. D. (2014). Vaccines are not associated with autism: an evidence-based meta-analysis of case-control and cohort studies. Vaccine, 32(29), 3623-3629.

[3] https://thelogicofscience.com/2016/04/28/vaccines-and-autism-a-thorough-review-of-the-evidence/


L’immagine in evidenza è tratta da thelancetnorway.com.

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